Piper Parajo og Sloane MacBrute er to 13 år gamle jenter med svært forskjellige liv, men veldig like hemmeligheter. På skolen er Piper pen og populær, optimistisk og alltid villig til å hjelpe vennene sine, mens Sloane er en utlåner, smart og snert, men med null venner og ingen interesse for å ha noen. Utenfor klasserommet er Piper sterk, veldig sterk, som å rive dørene av sterke biler. Hun lengter etter å bli en superhelt og prøver å bruke kreftene sine til å gjøre godt, selv om hun har en tendens til å legge igjen et enormt rot i kjølvannet. Sloane på den annen side er smart, som ondskapsfulle geninivå smart, og for å forsørge moren, tar hun disse smartene i bruk for sin skurkaktige bestefar.
Når et oppdrag om å stjele en eksperimentell teknologisk enhet bringer de to jentene ansikt til ansikt med hverandre, gnister enheten, og jentene bytter kropp! Nå må de leve i hverandres sko når de finner ut en måte å bytte tilbake på.